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IHC检测MMR蛋白系列推文 ——厘清CRC、MSI与MMR的“三角关系”

发布时间:2020-5-21 9:08:26



导语:


提到MMR蛋白不可避免与CRC相关联,遗传性CRC中约15-20%由MSI引起,因此MMR蛋白通常用于判断CRC是否由MSI机制导致,判断该机制在CRC的治疗和预后有着重要的临床意义。然而万搏是否明确MMR蛋白与MSI之间的关系?能否正确解读其染色结果和对临床的提示?MMR/MSI在其他肿瘤中的应用?针对以上问题万搏进行详细的梳理,形成一系列推文与大家分享。





相关的概念



微卫星序列(MS)又称简单重复序列(SSR),是一些短而重复的DNA序列,一般由1-6个核苷酸组成,可串联重复排列,常见为二核苷酸或三核苷酸重复单位,拷贝数不同决定MS长度不同。存在于内含子等非编码区,多态性分布于整个基因组,个体差异大。
微卫星不稳定(MSI)指由于在DNA复制时插入或缺失突变引起的MS长度改变的现象,通常由错配修复(MMR)功能缺陷引起,MSI根据程度分为高度不稳定(MSI-H)、低度不稳定(MSI-L)和稳定(MSS)。
错配修复(MMR)是指基因错配修复功能体系;MMR基因是机体内保守基因,属于看家基因,MMR主要作用是纠正DNA双螺旋上错配的碱基对,确保DNA复制高保真性,有利于维持基因组的稳定性和降低自发性突变等(图一)。MMR分为错配修复功能缺陷(dMMR)和错配修复功能完整(pMMR)。

图一?错配碱基修复示意图




CRC与MSI



结直肠癌(CRC)是国内最常见的消化道恶性肿瘤之一,近年来CRC的发病率和死亡率保持逐年上升的趋势,依据最新恶性肿瘤登记年报显示,2015年新发CRC约38.8万例,位居新发恶性肿瘤第3位。男女性别分布与近几年趋势变化见下图(图二和图三)。
30%的CRC发生与遗传因素有着千丝万缕的关系,其中80-85%的CRC由染色体不稳定(CIN)引起,另外约15%-20% 的CRC是经由MSI引起,包括Lynch综合征和散发性结直肠癌(SCC)。2015年,国际结直肠癌分型协作组(The CRC Subtyping Consortium,CRCSC)综合了六套CRC分型数据,建立了4种结直肠癌分子特征共识分型(consensus molecular subtype,CMS)——CMS1、CMS2、CMS3和CMS4(表一)。而大多数Lynch综合征患者因为MSI还会发生其他相关的实体肿瘤,如卵巢癌,子宫内膜癌等,且发病年龄都比较早,具有家族聚集性,死亡率也比较高。

图二 2015年CRC新发病例男女分布图(万例);图三 近几年CRC新发病例趋势图


表一 CMS的生物学和临床病理特征




MSI与MMR蛋白



MSI是MMR蛋白功能缺陷导致的结果。MMR系统功能缺陷会导致MSI或编码的功能蛋白基因突变进一步导致MMR相关蛋白表达缺失,从而改变细胞正常功能,甚至引发肿瘤。MMR功能缺陷由于MMR基因及其相关基因EPCAM的致病性突变导致,也可能由于MLH启动子区高甲基化引起的MLH1表达缺失导致。概念上,dMMR等同于MSI-H, pMMR则等同于MSI-L或MSS。
MMR蛋白包括MutS和MutL两大家族,其中前者包括MSH2、MSH3和MSH6等,后者包括MLH1、MLH3、PMS1和PMS2等10余种蛋白成员,主要的基因定位及功能见表二。
MMR在CRC中的作用研究最为深入,数据表明引发Lynch综合征,最常见的突变MMR基因为MLH1、MSH2、MSH6和PMS2 4种。超过90%的Lynch综合征患者临床表现为MSI-H,主要由MLH1和MSH2蛋白表达缺失导致,部分由MSH6基因变异引起的Lynch综合征临床表现为MSS或MSI-L。

表二 MMR基因的染色体定位及功能




MMR和MSI检测的临床意义



判断结直肠癌是否由于MSI机制所导致,主要包括以下几个方面:

  • 初筛:MMR检测作为Lynch综合征的初筛手段;

  • 预后:dMMR是预后良好的标志,MSI-H结直肠癌预后好于MSS结直肠癌,发生转移的风险较低;

  • 判别:Lynch综合征的判别诊断,含子宫内膜癌等其他相关癌症;

  • 预测:dMMR/MSI-H表型患者不能从5-FU和顺铂等药物获益,检测属于dMMR患者,则不建议使用氟尿嘧啶类单药辅助治疗。在其他实体肿瘤中,MSI-H表型的晚期实体瘤对于免疫检查点抑制剂治疗具有显著疗效;

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参考文献:

[1] 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析,中华肿瘤杂志,2019年第41卷第1期

[2] 陈万青,李贺,孙可欣等.2014年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中华肿瘤杂志,2018,40(1):5-13.

[3] 孙玉琳, 赵晓航. 结直肠癌的分子分型及精准医学时代展望 [J/CD].中华结直肠疾病电子杂志,2018,7( 5 ): 412-419.?

[4] 秦丹卿, 孟祥宁, 白静, 等. ?DNA错配修复与肿瘤的发生及治疗 [J] . 国际遗传学杂志,2011,34( 06 ): 294-299,305. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4386.2011.06.003

[5] Nojadeh J N, Sharif S B, Sakhinia E. Microsatellite instability in colorectal cancer[J]. Excli Journal, 2018, 17:159-168.